Regulación de la producción de IL-6 e IGFR-1 por el microRNA Let-7c en células endoteliales: papel de la vía AGE-RAGE y el estado de hiperinsulinemia

Abstract

La inadecuada regulación de los niveles plasmáticos de glucosa y la consecuente elevación de insulina pueden llevar a un estado de hiperinsulinemia crónica, resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). En estas condiciones se genera hiperglucemia crónica, que promueve la formación de productos finales de glicación avanzada (AGEs), activando la vía AGE-RAGE y contribuyendo a complicaciones vasculares asociadas a DMT2. El microRNA Let-7c podría estar implicado en la regulación de la vía AGE-RAGE porque regula genes como IGFR-1 e IL-6, moléculas proinflamatorias que contribuyen al daño endotelial, lo que lo convierte en un posible biomarcador y blanco terapéutico. En este estudio, analizamos el efecto de la activación de la vía AGE-RAGE y del estado de hiperinsulinemia sobre los niveles de mRNA de IL-6 e IGFR-1 y la posible regulación de Let-7c en este contexto. Para cumplir nuestro objetivo, cuantificamos la expresión de Let-7c y los mRNA de IGFR-1 e IL-6 mediante RT-qPCR, en células endoteliales HMEC-1 expuestas a AGE-BSA y en condiciones de hiperinsulinemia, y evaluamos los niveles de la proteína IL-6 mediante ELISA. Encontramos que al activar la vía AGE-RAGE se reducen los niveles del miRNA Let-7c y aumentan los niveles de mRNA de IGFR-1, esto mediado por la activación del factor NF-κB, mientras que los niveles del mRNA de IL-6 disminuyen. En contraste, la hiperinsulinemia eleva la expresión de Let-7c, la actividad de NF-κB disminuye, y aumentan tanto los niveles de mRNA de IGFR-1 como de IL-6 (mRNA y proteína). Para determinar si Let-7c regula a IL-6 e IGFR-1 en células endoteliales, se sobre-expresó Let-7c en HMEC-1, observándose un efecto negativo sobre el mRNA de IGFR-1 y positivo sobre IL-6. Estos hallazgos subrayan la importancia de analizar estos mecanismos moleculares para comprender los daños vasculares observados en complicaciones diabéticas.