Síntesis y evaluación farmacológica de la n-(4-triflurometil) bencilbencimidazolona sobre parámetros de síndrome metabólico en modelo murino

Abstract

El síndrome metabólico (SMet) es factor de riesgo para el desarrollo y progresión de la diabetes mellitus tipo 2 y la enfermedad cardiovascular, por lo que es importante el control de las alteraciones de sus parámetros, como la hiperglucemia. En la homeostasis de la glucosa una de las principales enzimas involucradas es la glucocinasa pancreática, siendo una diana terapéutica relevante para el desarrollo de fármacos hipoglucemiantes. Las bencimidazolonas son una familia de moléculas heterocíclicas que han reportado múltiples actividades biológicas como hipoglucemiante, antihiperglucemiante e hipotensora. En el presente proyecto se propone una ruta de síntesis para obtener N-(4-triflurometilbencil)bencimidazolona (4FMZ), en la primera etapa se utilizó la técnica de reflujo para producir el núcleo de bencimidazolona, en la etapa de alquilación del núcleo se empleó calor convencional, optimizando condiciones como: anhídrido isatóico, N,N-Diisopropiletilamina (base) y temperatura de 80° C. La evaluación del efecto farmacológico de 4FMZ se realizó con un modelo in vivo de dieta alta en grasa (40%) empleando ratones macho C57BL/6N, con tres grupos experimentales (n=4 por cada grupo): DE (dieta estándar), DAG (dieta alta en grasa) y 4FMZ (dieta alta en grasa) que se le administró vía oral una dosis diaria de 100 mg·kg-1(vehículo = polietilenglicol al 15% + agua estéril) del tratamiento a partir de la semana 10 hasta concluir el modelo. Se midió la masa corporal y cuantificó el nivel de glucosa en sangre periférica una vez a la semana a partir de la semana 4. Además, en la semana 16 se realizó la medición de presión arterial sistólica, diastólica y la media. Al finalizar el modelo los ratones se sacrificaron, y se les realizaron análisis histopatológicos de hígado y páncreas con tinción de hematoxilina y eosina, también se cuantificó el tejido adiposo de cada grupo experimental. Por otra parte, se cuantificó el perfil de lípidos (triglicéridos, lipoproteína de alta densidad, colesterol total y lipoproteína de muy baja densidad), con lo que se determinó el índice de riesgo aterogénico, el índice de Castelli I para los tres grupos experimentales y el índice de protección aterogénico de 4FMZ. La 4FMZ, sintetizada mediante calor convencional, presenta efecto hipoglucemiante, hipolipémico e hipotensor en ratones C57BL6/N con alteraciones en parámetros del síndrome metabólico.