Diseño, síntesis y evaluación in Silico e in vitro de derivados de bencimidazolonas como potenciales compuestos en el uso del control de glucosa en sangre

Abstract

La hiperglucemia es un estado fisiológico normal, donde los niveles de glucosa se elevan por encima de los niveles normales; el cual si no es controlado de manera adecuada puede mantenerse de manera crónica y asociarse a enfermedades metabólicas. Dentro de los compuestos con potencial control de glucemia, se encuentran las bencimidazolonas, debido a presentar antecedentes de actividades antihiperglucemiantes e hipoglucemiantes. Por lo que se realizó un análisis predictivo de propiedades asociadas a farmacocinética, actividades biológicas y toxicológicas, así como un estudio in silico mediante acoplamiento molecular, delimitando el proceso de síntesis, el cual se realizó mediante una combinación de irradiación con microondas y calor convencional para obtener derivados de alquilbencimidazolonas. Los ensayos in vitro se realizaron mediante ensayos espectrofotométricos a 580 nm (α-amilasa), 405 nm (α-glucosidasa) y 450 nm (glucocinasa), para observar su potencial inhibidor y/o activador. Los resultados obtenidos en los ensayos in silico muestran que 6 de los 22 compuestos diseñados, son potenciales para el proceso de síntesis, esto debido a los buenos valores de energía de unión (EU) y un perfil de interacciones con enlaces con residuos de aminoácidos catalíticos; de la misma forma, el análisis predictivo mostró que estos compuestos tienen probabilidad de presentar actividades relacionadas con el control de glucemia hasta 60% (sugiriendo ser buen promotor de insulina). El perfil farmacocinético mostró que ninguno de los compuestos, presentó fallos en los filtros de Lipinski, sugiriendo una buena biodisponibilidad oral. A su vez, la evaluación de las posibles propiedades toxicológicas, mostraron que todos los compuestos evaluados presentaban probabilidad de generar hepatotoxicidad (> 80%); sin embargo, estas propiedades tienen que ser consideradas y evaluadas según las dosis que se plantean utilizar en ensayos posteriores. Los compuestos con mejor perfil in silico se sintetizaron con una combinación de irradiación por microondas (para formación de núcleo de bencimidazolonas) y calor convencional para el proceso de alquilación estableciéndose como condiciones el uso de N,N-dimetilformamida (DMF) como disolvente, K2CO3 como base, 70 °C por un tiempo de 24 h; generando compuestos con un rendimiento de 23-38% realizando su confirmación molecular estudios espectroscópicos y espectrométricos. Los resultados de la evaluación in vitro contra las enzimas intestinales muestran que los compuestos 2j, 2k, 2l y 2q, presentaron valores de inhibición moderado contra estas enzimas con valores de 3- 36%, en el caso del potencial activador de glucocinasa, los compuestos 2j y 2q, presentaron un aumento en la actividad enzimática de 1.31-2.83 y 1.96-3.74 veces más que la actividad enzimática normal respectivamente (a 100 y 200 μg·mL-1). Sugiriendo que estos compuestos presentan un buen potencial para el control de glucemia.